19.02.2013 Laubers DiabDialog

Gute Glitazone, schlechte Sulfonylharnstoffe?

Pointierte Positionen vertreten die beiden Mainzer Forscher Prof. Dr. Thomas Forst und Prof. Dr. Andreas Pfützner: Sie geißeln die gerne bei Typ-2-Diabetes verschriebenen Sulfonylharnstoffe als tendenziell infarktauslösend – und sie plädieren für die Glitazone, die in Deutschland von den gesetzlichen Kassen nicht mehr erstattet werden und damit wirtschaftlich praktisch „tot“ sind.

Wie wichtige Medikamente wirken, habe ich in meinem aktuellen Buch „Zucker zähmen“ analysiert. Zwei Gruppen von Medikamenten fielen mir dabei besonders auf: Zum einen die Sulfonylharnstoffe, wie etwa Glibenclamid, über die es in dem Buch heißt: „Das Medikament kann gefährliche Unterzuckerungen auslösen“. Zum anderen die Glitazone, wo mich renommierte Diabetologen fragten, warum ich diese Gruppe angesichts der starken Nebenwirkungen überhaupt in meine Tabelle aufnehme.

Interessante Einsichten zu diesen beiden Medikamentengruppen brachten mir im Januar beim „Kirchheim-Forum 2013“ in Berlin zwei kritische Vorträge: Zum einen von Prof. Dr. Thomas Forst, der über Sulfonylharnstoffe sprach. Zum anderen von Prof. Dr. Andreas Pfützner, der über Glitazone referierte. Beide gehören zur Geschäftsführung des renommierten Mainzer „Instituts für Klinische Forschung und Entwicklung“ IKFE. Mit den beiden Experten unterhielt ich mich in Mainz für meinen ersten „DiabDialog“, eine Reihe, in der ich wichtige Diabetes-Themen für einen offenen Dialog aufbereite.


Hans Lauber: Was sind Sulfonylharnstoffe?
Prof. Thomas Forst:
Das sind Medikamente, welche die Betazellen animieren, ihre Insulinspeicher zu leeren, was eine direkte Blutzuckersenkung bewirkt.

Warum verschreiben Ärzte gerne Sulfonylharnstoffe?
Weil sie das erste orale Antidiabetikum waren. Weil es damit eine scheinbar etablierte, altvertraute Therapie ist, die niemand mehr wirklich kritisch betrachtet hat.

Aber gibt es nicht viele Nebenwirkungen?
Ja, ganz eindeutig: Heute hätten die Sulfonylharnstoffe (SU) keinerlei Chance, als Medikament zugelassen zu werden, weil die Nachteile die Vorteile bei weitem überwiegen.

Was spricht dagegen?
Das stärkste Argument ist die erhöhte Mortalität durch die SU – vor allem in der häufigsten Anwendung der Sulfonylharnstoffe, nämlich in der Kombination mit Metformin. Da erhöht sich die Gesamtmortalität um 60 Prozent. Und die Diabetes-Mortalität sogar um 96 Prozent. Damit wird klar, dass es für die SU keine gesicherten Endpunkte gibt, obwohl das viele aus der UKPDS-Studie so herauslesen. Aber das ist nicht richtig.


»Heute würden die Sulfonylharnstoffe nicht mehr als Medikament zugelassen.«
Prof. Dr. Thomas Forst


Schneidet die Monotherapie besser ab?
Leider nein. Da zeigen vor allem die Meta-Analysen, dass auch die alleinige Gabe des Medikaments ein erhöhtes Sterberisiko nach sich zieht, vor allem durch Herz- und Hirnschläge.

Was sind die Ursachen für diese starken Nebenwirkungen?
Es zeichnen sich vier Erklärungsversuche ab:

  • Die SU machen gerne dick, wobei sich oft ausgerechnet das besonders gefährliche viszerale Fett erhöht – und gerade dieses Bauchfett ist die Ursache für schwerwiegende Entzündungen.
  • Das Risiko von Unterzuckerungen durch die starke Insulinausschüttung ist extrem hoch – und es sind besonders schwere Hypos, die häufig tödlich enden.
  • Die Sulfonylharnstoffe stressen die Betazellen, was zum vermehrten Ausscheiden von Proinsulin führt – ein Stoff, der normalerweise in der reinen Form gar nicht oder kaum ausgeschüttet wird. Das Proinsulin ist aber mit einem besonders hohen Risiko der Gefäßverkalkung und den daraus resultierenden Folgeerkrankungen verbunden, wie etwa die Entstehung von Blutgerinnseln.
  • Die SU öffnen die Kaliumschleusen der Betazellen. Leider kann dieser Mechanismus auch auf die Herzmuskelzellen übergreifen – und führt dort zur Unterversorgung mit Sauerstoff, was oft die Vorstufe zum Herzinfarkt ist.

Gibt es für all das Beweise?
Letztendliche kausale Beweisketten leider nicht, aber die theoretischen und vor allem die praktischen Hinweise sprechen eine überwältigende Sprache.

Kennen die Ärzte diese schwerwiegenden Bedenken?
Uneingeschränkt ja!

Warum werden die SU dann weiter so stark verschrieben?
Leider haben heute viele Ärzte die kurzfristige ökonomische Denkweise der Kassen übernommen. Wer die inzwischen sehr billigen Sulfonylharnstoffe verschreibt, riskiert keinen Streit mit den Kassen. Ein Streit, den viele Kollegen scheuen.

Welche Rolle spielen die DMP?
Ein unheilvolle. Da die Disease Management Programme der Krankenkassen sich nicht nach dem medizinischen Sachverstand, sondern nach dem ökonomischen Kalkül richten, spielen die Sulfonylharnstoffe in den Versorgungsangeboten eine überragende Rolle. Im Grunde genommen werden die SU durch die DMP subventioniert.


»Der kurzfristige ökonomische Vorteil verdrängt den medizinischen Sachverstand. Die DMP subventionieren die Sulfonylharnstoffe
Prof. Dr. Thomas Forst 


Bleibt das auch in der Zukunft so?
Es zeichnet sich ab, dass die kommenden Nationalen Versorgungsleitlinien die SU sehr viel kritischer als bislang bewerten werden. Damit stellen sich dann die DMP-Programme gegen die Versorgungsleitlinien. Aber wer weiß, vielleicht werden die Disease Management Programme schon bald dramatisch an Bedeutung verlieren.


»Lieber einen guten Blutzucker oder lieber länger leben?«
Prof. Dr. Thomas Forst


Wie bewertet das IQWiG die SU?
Seltsamerweise wurde ausgerechnet diese hochkritische Medikamentengruppe durch das „Institut für Qualitätssicherung und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen“ nicht bewertet. Offiziell hat der Gemeinsame Bundessausschuss (G-BA) den bereits erteilten Auftrag wieder zurückgezogen, weil es sich um eine „etablierte Therapie“ handele. In Wirklichkeit herrschte wohl die Furcht vor einer negativen Bewertung vor.

Was raten Sie den Patienten?
Wer die Tabletten verschrieben bekommt, sollte sie am Besten nicht nehmen.

Ist das nicht zynisch?
Nur scheinbar. Aber es gibt eine sehr überzeugende kanadische Studie (Simpson S.H. et al. CMAJ 2006), die zeigt, dass die Wahrscheinlichkeit des Überlebens für diejenigen steigt, welche die Sulfonylharnstoffe nicht nehmen. Damit rate ich natürlich nicht dazu, einen überhöhten Blutzucker nun gar nicht mehr zu behandeln. Aber ich rate den aufgeklärten Patienten dringend dazu, mit ihrem Arzt über Alternativen zu diskutieren. Sonst heißt die „Alternative“: Entweder einen guten Blutzucker haben oder länger leben.


Mut zur Meinung: Thomas Forst und Andreas Pfützner vom IKFE

Hans Lauber: Was sind Glitazone?
Prof. Andreas Pfützner: Das ist eine Medikamentengruppe, die ähnlich funktioniert wie die Biguanide, also etwa Metformin. Sie machen Skelettmuskulatur, Fettgewebe und Leber für das Insulin wieder empfänglich, was den Blutzuckerspiegel senkt. Wobei die Glitazone noch stärker als die Biguanide die Insulinresistenz durchbrechen – und damit eines der zentralen Probleme jeder Diabetes-Therapie lösen.

Warum werden trotz dieser Vorteile Glitazone nicht mehr erstattet?
Offiziell wegen angeblicher „Sicherheitsbedenken“. Also etwa Nebenwirkungen wie Knochenbrüche, Herzinsuffizienz, Blasenkrebs.

Klingt nicht gerade harmlos
Natürlich nicht. Nur, was wirkt, wirkt neben. Das gilt für jedes Medikament. So hat etwa das Diabetes-Standardmedikament Metformin deutlich mehr Nebenwirkungen als die Glitazone, etwa schwere Magenbeschwerden. Und selbst frei verkäufliche Säureblocker, wie beispielsweise PPI-Hemmer, verursachen mehr Knochenbrüche als Glitazone. Insgesamt lässt sich sagen, dass die Nebenwirkungen der Glitazone nur ein vorgeschobener Grund sind – vor allem weil die Präparategruppe in 146 Ländern der Welt verfügbar ist.


»Es gab starke Kräfte, das erfolgreichste Diabetes-Präparat vom Markt zu drängen.«
Prof. Dr. Andreas Pfützner


Welche wahren Gründe vermuten Sie?
Ganz eindeutig politische. Da muss es Absprachen gegeben haben zwischen dem Bundesgesundheitsministerium und dem G-BA (zur Erklärung: Der Gemeinsame Bundesausschuss G-BA ist ein Gremium von Ärzten, Krankenhäusern und Krankenkassen, das letztlich darüber entscheidet, welche Arzneimittel von den gesetzlichen Kassen erstattet werden). Da sollte offensichtlich ein äußerst erfolgreiches Präparat, das mit einem Umsatz von über zwei Milliarden Euro Marktführer war, gebremst werden.

Wer waren die Bremser?
Darüber lässt sich nur mutmaßen. Sicher ist, dass auch die Konkurrenten ein starkes Interesse hatten, so einen potenten Wettbewerber wie es die japanische Firma Takeda mit „Actos“ war, zu deckeln. Aber auch die Politik wollte einmal ihre Muskeln spielen lassen. Fakt ist, dass den Patienten eines der effektivsten Medikamente weggenommen wurde.

Wobei die Glitazone ja nicht verboten sind?
Das ist ja das Schizophrene. Für manche Indikationen, etwa bei Nierenschäden, werden sie von den Kassen problemlos erstattet. Aber aus dem Leistungskatalog der gesetzlichen Krankenkassen sind sie verschwunden – und damit wirtschaftlich praktisch tot.

Warum hängen Sie so an den Glitazonen?
Weil ich mich als Arzt in meiner Praxis täglich von ihren Vorteilen überzeugen kann: Sie durchbrechen wirksamst die Insulinresistenz, lassen also das Hormon wieder wirken, denn die meisten Typ-2-Diabetiker haben genug Insulin, es wirkt nur nicht mehr richtig. Aber genauso wichtig ist, dass die Glitazone effektiv die permanenten Entzündungen bekämpfen, an denen viele Diabetiker leiden.

Was macht Entzündungen so gefährlich?
Entzündungen gehören zu den am meisten unterschätzten Diabetes-Gefahren: Zum einen verstärken inflammatorische Prozesse, wie es medizinisch heißt, einen bestehenden Diabetes. Zum anderen wird der Körper durch die permanenten Entzündungen geschwächt, wird anfälliger für Immunstörungen, wenn etwa eine Lungenentzündung droht. Auch gibt es Vermutungen, dass die Anfälligkeit für Raucherleiden, für Alzheimer, Gefäßverkalkungen und Prostataerkrankungen steigt.


»Wer Geld hat, kann sich Lebenszeit kaufen. Die Glitazone haben endgültig zur Einführung der Zwei-Klassen-Medizin in der deutschen Diabetologie geführt.« 
Prof. Dr. Andreas Pfützner 


Was noch?
Von allen oralen Antidiabetika gibt es praktisch nur für die Glitazone gesicherte Endpunktdaten, dass die Sterblichkeit durch Arteriosklerose gesenkt wird – so sinkt etwa das Re-Risiko eines Schlaganfalls um bis zu 50 Prozent. In meiner Privat-Praxis erhalten deshalb alle Patienten, die darauf ansprechen, Pioglitazone wie etwa „Actos“ im Rahmen einer umfassenden Diabetes-Therapie. Das verlängert nachweisbar Leben, so dass sich sagen ließe, wer Geld hat, kann sich Lebenszeit kaufen. Damit hat die Zwei-Klassen-Medizin endgültig in der deutschen Diabetologie Einzug gehalten.

Starke Worte. Wer teilt Ihre Position, das IQWiG sicher nicht?
Von denen habe ich nichts anderes erwartet. Die Kölner Truppe hat sich wieder einmal „bewährt“, Innovationen vom deutschen Gesundheitsmarkt fernzuhalten.

Sind nicht auch Ihre Kollegen auf Abstand gegangen?
Sie zielen auf den gemeinsam verfassten Aufruf für die Glitazone. Ich stehe nach wie vor dahinter, wenn auch die meisten anderen Mitunterzeichner, da gebe ich Ihnen recht, sich wenigstens in der Öffentlichkeit bedeckt halten, weil sie keinen Ärger wollen.

Spielt sich nicht auch ein Machtkampf zwischen der Ärztevertretung DEGAM und der Deutschen Diabetes Gesellschaft DDG um die Glitazone ab?
Machtkampf würde ich das nicht nennen, eher Hahnenkämpfe, gepaart mit persönlichen Profilierungsbemühungen. Insgesamt beklage ich seit langem die Zersplitterung der Diabetes-Interessen in viele Einzelorganisationen, die sicher alle hehre Ziele haben. Nur, so lässt sich keine wirkungsvolle Front etwa gegen das IQWiG aufbauen.


»Trotz meiner Arbeit für Takeda fühle ich mich unabhängig.«
Prof. Dr. Andreas Pfützner


Kritiker werfen Ihnen vor, für Takeda zu arbeiten
Daraus habe ich nie ein Geheimnis gemacht. Die IKFE arbeitet mit rund 80 Firmen im Bereich Gesundheit zusammen, alle Verflechtungen legen wir offen. Trotz der Arbeit für Takeda fühle ich mich mental unabhängig. Aber ich würde gerne auch für die Kassen arbeiten, wenn die Aufträge erteilen würden.

Wie hat sich Takeda eine fast monopolartige Stellung erarbeitet?
Fast alle Pharmafirmen haben an den Glitazonen geforscht und viel Geld verbrannt. Es gab viele Versuche, Produkte zu lancieren, etwa die Rosiglitazone. Alle sind mehr oder weniger gescheitert, nur Takeda ist mit Actos übrig geblieben – und weltweit nach wie vor erfolgreich. Auch in Deutschland hat Actos bei den privat verordneten Antidiabetika nach wie vor einen hohen Marktanteil.

Warum gibt es bei uns keine Glitazon-Generika wie im Ausland?
Weil auch sie die Sicherheitsbedenken ausräumen müssten. Dieses Risiko will niemand auf sich nehmen.

Wann werden die Sulfonylharnstoffe verschwinden?
Spätestens, wenn die Unterstützung durch die DMP und die Kassen aufhört, werden sie nur noch eine Randbedeutung haben.

Wann werden die Glitazone wiederkommen?
Ich schätze in etwa drei Jahren. Ungefähr dann wird Roche Pharma sein Pioglitazon-ähnliches Präparat „Aleglitazar“ auf den Markt bringen. Aber mit der Hauptindikation Linderung von Herz-Kreislauf-Beschwerden – und mit der „Nebenwirkung“ Blutzuckersenkung. Spätestens dann werden auch in Deutschland die Glitazon-Karten wieder neu gemischt.


Kritischer Diskurs erwünscht!

Klare Kante zeigen die beiden Mainzer Wissenschaftler. Ihnen ist das zu kantig? Das würde mich nicht überraschen. Denn viele Meinungen der beiden Mainzer stoßen auf heftige Ablehnung, vor allem von Teilen der Ärzteschaft. Trotzdem halte ich es gerade deshalb für wichtig, dass darüber offen diskutiert wird – und dafür habe ich „DiabDialog“ geschaffen. Denn gesprochen wird über diese Ansichten, aber eben meist nur hinter den für die meisten verschlossenen Türen der Kongresse.

Also, wenn Sie Widerspruch einlegen wollen, nur zu. Aber auch, wenn Sie zustimmen möchten, artikulieren Sie es, sei es als Diabetes-Experte oder Patient. Wobei ich dieses Forum primär für Insider sehe, weniger für die Betroffenen. Dafür müsste ich vieles genauer erklären, müsste es relativieren.

„Typ-2-Diabetes ohne Medikamente besiegen“, das ist das Credo der „Lauber-Methode“. Sicher, nicht jeder kann das schaffen, auch für mich will ich nicht ausschließen, dass ich irgendwann Medikamente brauche. Aber solange es ohne geht, solange kluges Essen und tüchtige Bewegung den Zucker im Zaum halten, sollte diese Chance genutzt werden. Denn: Was wirkt, wirkt neben!

Kommentar

Bernd Semmler aus 73113 Ottenbach - 27.09.13 22:23

Ich bin 57 Jahre alt und seit 15 Jahren Diabetiker. Spritze zum jedem Essen sofortwirkendes Insulin, " Humalog" von Lilly, und nachts Insulin glargin von "Lantus Solostar", dazu wurden mir Janumet-Filmtabletten, ( 50 mg Sitagliptin / 850 Metforminhydrochlorid pro Tablette) als Mercedes unter den Diabetiker- Medikamenten verschrieben 2 Stück täglich, morgens und abends. Ich laufe viel und habe meine Eßgewohnheiten verändert und komme noch nicht ohne Spritzen aus. Herr Lauber, ich bitte Sie um Rat. Was sollte ich an Medis weglassen und was nehmen?

Prof. Dr. Kristian Rett aus Frankfurt am Main - 05.03.13 09:46

Gratulation zu diesem erfrischenden Klartext-Interview! Der Autor wünscht sich einen kritischen Diskurs mit Widerspruch und Zustimmung – er soll beides haben:

Widerspruch
Ich widerspreche Hans Lauber nur in dem Punkt, dass er das Forum primär für Insider sieht und weniger für Betroffene. Ganz im Gegenteil halte ich die Zeit für gekommen, die Betroffenen in diesem Lande in die Debatte mit einzubeziehen, die sich schließlich um ihre Interessen dreht. So muß endlich die politisch gewollte Ausgrenzung der Betroffenen (z.B. fehlendes Antragsrecht im GBA) ein Ende haben. Es geht ausschließlich um den „Behinderungsausgleich“unserer Patienten, deren Teilhabe am wissenschaftlichen Fortschritt und deren Lebensqualität im Rahmen einer möglichst langen „ereignisfreien Lebens-spanne“.
Hierfür stünde uns Ärzten eigentlich ein bunter Werkzeugkasten nicht-medikamentöser und medikamentöser Instrumente zur Verfügung. Dessen sinnvoller Einsatz wird aber von einer Koalition entscheidungsunwilliger Entscheidungsträger und zahlungsunwilliger Zahler zunehmend verhindert. Hierüber muß öffentlich debattiert werden – mit den Betroffenen und nicht über sie hinweg.

Zustimmung
Man muß mit den Interviewten nicht in allen Punkten einer Meinung sein, aber die große Richtung stimmt. Insofern kommentiere ich 4 der angesprochenenThemen unter dem Aspekt des Patientenwohls:
1. Auch nach über 10 Jahren DMP Typ-2-Diabetes mit geldwerten Vorteilen für Ärzte und Kostenträger steht der Beweis aus, dass der administrative Aufwand für die Betroffenen einen gesundheitsrelevanten Vorteil bringt.
2. Sulfonylharnstoffebeeinflussen den Krankheitsverlauf nicht günstig. Das Festhalten an einer „etablierten“Blutzuckerkosmetik -ohne Bewertung durch die dafür zuständigen Institutionen- nützt den Betroffenen nicht, sondern gefährdet sie.
3. Glitazone sind keine unproblematischen Substanzen für Jedermann und gehören daher zweifellos in die Hand des Spezialisten. Aber durch den Erstattungsausschluß in diesem Lande werden diejenigen Patienten, die davon profitieren würden, vom internationalen Therapiestandard abgekoppelt.
4. Es ist unsere ärztliche Pflicht, die Verhaltensänderung von unseren Patienten einzufordern und sie kompetent dabei zu begleiten. Ärzte, die nur Pharmakotherapie ohne Verhaltensänderung verordnen, stellen ein Rezept auf Misserfolg aus – und werden im aktuellen System dafür auch noch belohnt.


Hans Lauber kann als leuchtendes Vorbild für fast 10 Millionen Betroffene für sich in Anspruch nehmen, diese Verhaltensänderung aus eigener Kraft geschafft zu haben. Es wäre allen Beteiligten zu wünschen, daß auch sein DiabDialog ein Erfolg wird.

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